本发明涉及一种非洛地平缓释制剂，由活性成分非洛地平溶于含表面活性剂药用辅料中形成，其特征在于，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为1:1～10:1，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂醇富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；药用辅料中还包含用量为非洛地平重量0.1～10%的抗氧剂。本发明还提供上述非洛地平缓释制剂的制备方法。本发明提供的非洛地平缓释制剂，其原辅料相容性好，体外释放平稳，与广泛应用的同类制剂波依定生物等效，安全性好，并且制备工艺简单，易于工业化生产。
1.一种非洛地平缓释制剂，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性剂和骨架材料的药用辅料中形成，其特征在于，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为1:1～10:1，表面活性剂选自泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；药用辅料中还包含用量为非洛地平重量0.1～10％的抗氧剂；所述药用辅料中还包含占药片骨架重量30～80％的填充剂。
2.根据权利要求1所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为3:1～7:1。
3.根据权利要求1或2所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯类。
4.根据权利要求1所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚和二叔丁基对甲苯酚中的一种或多种。
5.根据权利要求4所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，抗氧剂选自硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素、粘度为1500～3000mpas或4000～6500mpas的羟丙基纤维素(HPC)以及聚氧乙烯中的一种或多种，所述骨架材料的用量为药片骨架重量的20～70％。
7.根据权利要求1或2所述的一种非洛地平缓释制剂，其特征在于，所述药用辅料还包含包衣材料；所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、纤维素衍生物、低取代羟丙基纤维素(L-HPC)、糊精、山梨醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种。
8.权利要求7所述的一种非洛地平缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将活性成分非洛地平和所需用量的抗氧剂加入到所需用量的表面活性剂中，加热溶解，必要时加入乙醇溶液稀释，得到原料药溶液；(2)将除包衣材料以外的其他固体辅料混合均匀，并与步骤(1)的原料药溶液混合，搅拌均匀；(3)取步骤(2)得到的混合物进行湿法制粒，干燥；(4)对干燥后的颗粒压片，必要时加入适量的润滑剂；(5)采用包衣材料对片剂进行包衣，即得产品。
9.根据权利要求8所述的一种非洛地平缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，湿法制粒时，预先向步骤(2)得到的混合物中加入粘合剂，粘合剂选自水、乙醇溶液、PVP溶液、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠和明胶浆中的一种或多种。
10.根据权利要求8所述的一种非洛地平缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，压片前向干燥后的颗粒中加入润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、硅酸镁铝、月桂醇硫酸钠、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种。技术领域
本发明属于药物制备技术领域，具体涉及一种非洛地平缓释制剂及其制备方法。
背景技术
非洛地平缓释片主要用于各类型高血压、心绞痛的治疗。非洛地平制成缓释制剂后，可使药物缓慢释放，降低血药浓度波动幅度，使血压维持在较为平稳的状态，减少不良反应的发生。中国专利申请“一种含有非洛地平的缓释制剂及其制备方法”（申请号200610036546.8，公开号CN101103964A，公开日期2008年1月16日）、“一种非洛地平缓释片及其控制非洛地平缓释片释放的方法”（申请号CN200910147870.0，公开号CN101574324A，公开日2009年11月11日）、“非洛地平缓释片的制备方法”（申请号201010193842.5，公开号CN101843598A，公开日期2010年9月29日）以及“非洛地平缓释片的制备方法”（申请号CN200810116750.X，公开号CN101627976A，公开日期2010年1月20日)公开的方法中，均直接将非洛地平溶于一定浓度的乙醇溶液中，再与骨架材料、填充剂等混合制粒，或者非洛地平直接与骨架材料混合制粒等方法制备非洛地平缓释制剂，但采用这种方法制得的制剂，其活性成分非洛地平的利用率很低，这是因为非洛地平在水中溶解度极低，在有限的胃肠道环境中常常溶解不完全而成为影响吸收的障碍。制成同规格的缓释制剂，为保证药物的吸收完全，保持有效的血药浓度，研究者采用各种方法增加非洛地平在胃肠液中的溶解。中国专利申请“一种非洛地平缓释片及其制备方法”（申请号201010291477.1，公开号CN101953837A，公开日期2011年1月26日）采用了环糊精包合的方法将活性成分非洛地平溶于环糊精的大分子间隙中，由于环糊精亲水性好，因而制剂释放平稳，但采用该方法制备非洛地平环糊精系包合物时需要较长的时间，工艺繁琐且不易控制。另有研究者采用加入增溶剂的方法来增加非洛地平在胃肠液中的溶解，例如中国专利申请“一种非洛地平缓释片处方及制备方法”（申请号200810243940.8，公开号CN101744786A，公开日期2010年6月23日）采用了表面活性剂聚山梨酯80（吐温80）增加非洛地平的溶解，但缓释片的生物利用度不高。PCT专利申请“新的药用制剂”（申请号99811100.7，公开号CN1319004A）采用了表面活性剂多乙氧基醚、甘油酯等增加非洛地平的溶解，但可能由于制法不当而担心过多的表面活性剂对压片性能的影响，技术方案中表面活性剂用量不大，虽然也制得了非洛地平缓释片，可以达到提高药物释放的目的，但释放时出现后期释放不完全的缺点。
发明内容
针对现有技术中存在的缺陷，本发明的一个目的是提供一种原辅料相容性好、安全性高、释放平稳的非洛地平缓释制剂。本发明的另一个目的是提供上述非洛地平缓释制剂的制备方法，制备工艺简单，易于工业化生产。为达到以上目的，本发明采用的技术方案是：一种非洛地平缓释制剂，由活性成分非洛地平溶于主要含表面活性剂和骨架材料的药用辅料中形成，其特征在于，表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、硬脂醇富马酸钠、卵磷脂、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬脂酸酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、单硬脂酸甘油酯、单油酸甘油酯、三乙酸甘油酯、单亚油酸甘油酯、聚乙二醇脂肪酸甘油酯类中的一种或多种；药用辅料中还包含用量为非洛地平重量0.1～10%的抗氧剂。进一步，表面活性剂与活性成分非洛地平的重量比为3:1～7:1。进一步，表面活性剂为泊洛沙姆、聚氧乙烯蓖麻油衍生物或聚乙二醇脂肪酸甘油酯类。进一步，抗氧剂选自硫代硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代甘油、硫脲、半胱氨酸、抗坏血酸、异抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸异戊酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚和二叔丁基对甲苯酚中的一种或多种。再进一步，抗氧剂选自硫代甘油、抗坏血酸棕榈酸酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、维生素E、对羟基叔丁基茴香醚中的一种或多种。进一步，所述骨架材料选自羟丙甲基纤维素（HPMC）、粘度为1500～3000mpas或4000～6500mpas的羟丙基纤维素（即高粘度羟丙基纤维素，本文以HPC表示）以及聚氧乙烯中的一种或多种，所述骨架材料的用量为药片骨架重量的20～70%。药片骨架是指不含非洛地平、抗氧剂和表面活性剂的固体辅料。进一步，所述药用辅料还包含占药片骨架重量30～80％的填充剂以及包衣材料；所述填充剂选自乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糖粉、纤维素衍生物、低取代羟丙基纤维素（L-HPC）、糊精、山梨醇、磷酸氢钙和硫酸钙中的一种或多种。本发明提供的上述非洛地平缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：（1）将活性成分非洛地平和抗氧剂加入到表面活性剂中，加热溶解，必要时加入乙醇溶液稀释，得到原料药溶液；（2）将除润滑剂和包衣材料以外的其他固体辅料混合均匀，并与步骤（1）的原料药溶液混合，搅拌均匀；（3）取步骤（2）得到的混合物进行湿法制粒，干燥；（4）对干燥后的颗粒压片，必要时加入适量的润滑剂；（5）采用包衣材料对片剂进行包衣，即得产品。进一步，步骤（3）中，湿法制粒时，预先向步骤（2）得到的混合物中加入粘合剂，粘合剂选自水、乙醇溶液、PVP溶液、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、淀粉浆、羧甲基纤维素钠和明胶浆中的一种或多种。粘合剂的用量确保制得合适的湿颗粒。进一步，步骤（4）中，压片前向干燥后的颗粒中加入润滑剂，润滑剂选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、硬脂酸、滑石粉、二氧化硅、微粉硅胶、聚乙二醇、氢化植物油、硅酸镁铝、月桂醇硫酸钠、富马酸和聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种。通常，润滑剂的重量占药片骨架重量的0～2%。进一步，包衣时控制包衣锅内温度为25～60℃，包衣增重2～4%。本发明选用了比较适于制备非洛地平缓释制剂的表面活性剂种类，并且表面活性剂的用量较大，同时在制备时通过将活性成分非洛地平加入到表面活性剂中加热溶解，从而能制得含非洛地平、表面活性剂的共溶液，显著改善非洛地平的分散效果，提高难溶性药物非洛地平在水中的溶解性能，改善在胃肠道环境中的吸收。同时，由于油类的表面活性剂属于易酸败物质，而且在本制剂制备过程中需要制备非洛地平、表面活性剂的共溶液，也有可能导致非洛地平氧化物的增加，因此，本发明中通过加入抗氧剂，很好的解决了这一问题，有效保证了制剂在制备及贮存过程的稳定。本发明制备制剂的体外释放曲线与现有非洛地平缓释片波依定（商品名）的释放曲线相似，释放平稳；试验表明，本发明提供的非洛地平缓释制剂与波依定生物等效，并且具有较好的安全性。
附图说明
图1为受试者单次口服本发明实施例3制剂和上市制剂波依定后平均血药浓度(mean±sd)-时间曲线对比图，其中曲线a代表受试者单次口服本发明实施例3制剂后平均血药浓度(mean±sd)-时间曲线图，曲线b代表受试者单次口服上市制剂波依定后平均血药浓度(mean±sd)-时间曲线图。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施方式对本发明作进一步描述。实施例和稳定性试验中所使用的试剂均可自市场购得。实施例中，%表示重量百分比（特别标明的除外）。实施例1实施例1采用的原辅料及用量如表1所示。表1xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05mg
xa0xa0抗坏血酸
xa0xa00.05mg
xa0xa0泊洛沙姆
xa0xa035mg
xa0xa0微晶纤维素
xa0xa043.5mg
xa0xa0乳糖
xa0xa0100mg
xa0xa0LHPC
xa0xa010mg
xa0xa0HPMCxa0K100LV
xa0xa025mg
xa0xa0HPMCxa0K4M
xa0xa015mg
xa0xa0滑石粉
xa0xa01.0mg
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
制备方法：按表1所示用量将非洛地平和抗坏血酸加入到泊洛沙姆中，加热溶解，并加入适量的乙醇溶液稀释，制成原料药溶液；将填充剂微晶纤维素、乳糖、LHPC和骨架材料HPMCxa0K100LV、HPMCxa0K4M混合均匀，并进一步与上述制得的原料药溶液混合，搅拌均匀；向所得混合物中加入约15kg/10万片用量的80%（体积浓度）乙醇溶液作为粘合剂，进行湿法制粒，将制得的颗粒干燥至含水量为2～5%；向干燥的颗粒中加入滑石粉，混合均匀，压片；用欧巴代包衣材料在包衣锅中对所得压片进行包衣，包衣温度为40℃，包衣增重约3%。实施例2实施例2采用的原辅料及用量如表2所示。制备方法同实施例1，并且粘合剂用含5%PVP的乙醇溶液代替实施例1中的80%乙醇溶液，用量为约12kg/10万片。表2xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05mg
xa0xa0维生素E
xa0xa00.1mg
xa0xa0泊洛沙姆
xa0xa015mg
xa0xa0微晶纤维素
xa0xa040mg
xa0xa0乳糖
xa0xa080mg
xa0xa0HPMCxa0K100LV
xa0xa045mg
xa0xa0HPMCxa0K15M
xa0xa015mg
xa0xa0HPC
xa0xa010mg
xa0xa0微粉硅胶
xa0xa02.0mg
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
实施例3实施例3采用的原辅料及用量如表3所示。制备方法同实施例1。表3xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05mg
xa0xa0没食子酸丙酯
xa0xa00.01mg
xa0xa0聚氧乙烯40氢化蓖麻油
xa0xa024mg
xa0xa0微晶纤维素
xa0xa030mg
xa0xa0乳糖
xa0xa058mg
xa0xa0HPMCxa0K100LV
xa0xa064mg
xa0xa0HPMCxa0K15M
xa0xa016mg
xa0xa0HPC
xa0xa010mg
xa0xa0硬脂酸镁
xa0xa01.6mg
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
实施例4实施例4采用的原辅料及用量如表4所示。制备方法同实施例1。表4xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05mg
xa0xa0没食子酸丙酯
xa0xa00.5mg
xa0xa0聚氧乙烯40氢化蓖麻油
xa0xa050mg
xa0xa0乳糖
xa0xa0120mg
xa0xa0HPMCxa0K4M
xa0xa010mg
xa0xa0HPMCxa0K100M
xa0xa030mg
xa0xa0HPC
xa0xa010mg
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
实施例5实施例5采用的原辅料及用量如表5所示。制备方法同实施例1。表5xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05mg
xa0xa0对羟基叔丁基茴香醚
xa0xa00.1mg
xa0xa0聚氧乙烯40氢化蓖麻油
xa0xa014mg
xa0xa0十二烷基硫酸钠
xa0xa010mg
xa0xa0乳糖
xa0xa088mg
xa0xa0HPMCxa0K4M
xa0xa050mg
xa0xa0HPMCxa0K15M
xa0xa030mg
xa0xa0HPC
xa0xa010mg
xa0xa0硅酸镁铝
xa0xa02.0mg
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
实施例6实施例6采用的原辅料及用量如表6所示。制备方法同实施例1。表6xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05mg
xa0xa0没食子酸丙酯
xa0xa00.08mg
xa0xa0卵磷脂
xa0xa08mg
xa0xa0聚氧乙烯40氢化蓖麻油
xa0xa022mg
xa0xa0乳糖
xa0xa055mg
xa0xa0LHPC
xa0xa010mg
xa0xa0HPMCxa0K100LV
xa0xa080mg
xa0xa0HPMCxa0K4M
xa0xa030mg
xa0xa0硬脂酸镁
xa0xa01.0mg
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
实施例7实施例7采用的原辅料及用量如表7所示。制备方法同实施例1。表7xa0xa0原辅料名称
xa0xa0用量
xa0xa0非洛地平
xa0xa05g
xa0xa0没食子酸丙酯
xa0xa00.01g
xa0xa0氢化蓖麻油
xa0xa010g
xa0xa0微晶纤维素
xa0xa060g
xa0xa0乳糖
xa0xa080g
xa0xa0LHPC
xa0xa010g
xa0xa0HPMCxa0K100M
xa0xa030g
xa0xa0HPMCxa0K15M
xa0xa010g
xa0xa0硬脂酸镁
xa0xa01.6g
xa0xa0欧巴代（包衣材料）
xa0xa0包衣增重约3%
体外释放行为试验将实施例3制备的非洛地平缓释片剂与现有同类片剂波依定进行体外释放度的对比研究。释放度测定采用国家药品标准[标准号WS1-（X-152）-2005Z]中规定的方法进行：采用溶出度测定法第二法的装置，以0.4%十六烷基三甲基溴化铵磷酸盐缓冲液500mL为溶剂，转速为200rpm，在1、4和7小时取样测定。分别取6个本发明实施例3制得的片剂样品和6个波依定片剂样品，在现行国家药品标准释放度方法条件下测定各样品的体外释放度，其结果分别见表8和9，该条件下两种样品的释放曲线对比图见图1。表8ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表9ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>从表4上看，本发明实施例3的样品在1h、4h、7h的释放度平均值分别为19.3%、76.1%、99.6%，均符合国家药品标准，说明本发明制剂质量稳定，释放平稳。从图1上看，在国家药品标准释放度测定条件下，本发明实施例3的样品和波依定样品的体外释放行为基本一致，并且在释放时并未出现前快后慢的现象，也未出现后期释放不完全的现象。稳定性试验将本发明实施例3制得的片剂样品分别进行长期6个月（温度25℃±2℃，湿度RH60%±10%）和加速6个月（温度40℃±2℃，湿度RH75%±5%）的稳定性试验，其结果分别见表10、表11。表10ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>表11ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>从表8、表9的数据可以看出，本发明实施例3制得的片剂分别在温度25℃±2℃、湿度RH60%±10%的条件下放置6个月以及在温度40℃±2℃、湿度RH75%±5%的条件下放置6个月后，产品的外观及稳定性均表现良好。应用例将实施例3制得的片剂（受试制剂）经过6个月稳定性试验后，进行了24例健康男性的生物等效性试验。健康受试者单次口服5mg受试制剂和现有制剂波依定（参比制剂）后，非洛地平的主要药代动力学参数（mean±sd,n=24）见表12。表12ntent="drawing" img-format="tif" inline="no" orientation="portrait" wi="700"/>*Tmax以中位数（最小值，最大值）表示**以AUC0–t计算的受试制剂的相对生物利用度单剂量口服受试制剂和参比制剂后，受试者平均血药浓度-时间曲线见图1。主要药代动力学参数C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞经过对数转换后，进行生物等效性评价。双向单侧t检验显示：受试制剂的C_max、AUC_0-t、AUC_0-∞的方差P值<0.05，说明受试制剂没有超过规定的参比制剂的高限和低限，均满足生物等效评价标准。90%置信区间分析显示：受试制剂的AUC_0-t在参比制剂的99.2%～120.2%范围，AUC_0－∞在参比制剂的96.2%～117.8%范围，C_max在参比制剂的70％-143％范围，均满足生物等效评价标准；受试制剂与参比制剂的T_max非参数法检验方差P＞0.05，差异无统计学意义。统计结果表明，受试制剂与参比制剂生物等效，并且受试制剂和参比制剂在健康中国受试者中有较好的安全性。上述实施例只是对本发明的举例说明，本发明也可以以其它的特定方式或其它的特定形式实施，而不偏离本发明的要旨或本质特征。因此，描述的实施方式从任何方面来看均应视为说明性而非限定性的。本发明的范围应由附加的权利要求说明，任何与权利要求的意图和范围等效的变化也应包含在本发明的范围内。